写于 2017-10-03 02:02:34| 千赢国际登录| 财政
关键词:隐孢子虫*贾第虫*硝唑尼特*持续性腹泻摘要尽管腹泻病的治疗取得了进展,但腹泻是世界上第二大常见疾病。社区儿科中常见的持续性腹泻常常由贾第鞭毛虫等生物引起。 ,小孢子虫和较少见的环孢子虫,Isospora belli和艰难梭菌识别致病微生物通常具有挑战性,诊断测试可能不准确且昂贵,因此效益有限因此,由医生的临床指导精心选择的经验疗法对于患有持续性腹泻的儿童,印象可能是一种有用且具有成本效益的选择,特别是那些其症状和体征表明原生动物病因的儿童。本文讨论了三例持续性儿童的抗感染性硝唑尼特化合物的经验性使用。腹泻,并提供诊断的概述与这种疾病相关的药物和治疗问题以及药物的药效学和药代动力学引言腹泻是全球儿童死亡的第二大原因,每年导致大约200万人死亡。在美国,腹泻常常引起人们的不满。儿童,占3岁以下儿童就诊次数的10%2在所有年龄段的大量患者中,急性腹泻(持续时间≤14天)发展为持续性腹泻(持续时间> 14天),无相关发现,如腹痛或体重减轻,并在有效治疗方面构成重大挑战持续超过30天的腹泻被归类为慢性3虽然已知腹泻是由病毒,细菌和寄生虫引起的,但确定致病微生物通常是有问题的;实验室研究可能比临床印象,体格检查和经验治疗的结果更昂贵,并且可能产生假阴性结果彻底的病史和体格检查为确定孩子是否需要进一步的诊断测试或咨询胃肠病学家提供了基础然而,如果患有持续性腹泻的孩子健康,经验性治疗可能是一个合理的考虑因素幸运的是,治疗持续性腹泻的药物是可用的,有效和廉价用于治疗持续性腹泻的抗原虫药包括甲硝唑(Flagyl *)和最近,硝唑尼特(Alinia [dagger])以下案例研究说明早期使用硝唑尼特可以有效地控制持续性腹泻,然后进行昂贵且耗时的测试以确定病因病例报告经验性硝唑尼特对儿童的影响慢性或持续性腹泻是不合适的在佐治亚州亚特兰大的儿童消化系统保健中心接受评估,并将成为未来出版物的主题Nitazoxanide已被美国食品和药物管理局批准为暂停治疗由贾第鞭毛虫和隐孢子虫引起的腹泻。 1岁至11岁的儿童以及用于治疗儿童和12岁及以上成人的兰姆氏菌引起的腹泻的片剂3以下病例报告来自作者临床评估和治疗的患者,作为该亚专科医生的门诊患者案例1一名14个月大的(105公斤)男性用阿莫西林治疗双侧中耳炎,虽然实施了无乳糖饮食,但仍有1个月的腹泻病史持续存在。患者的病史对于持续性腹泻的危险因素为阴性(表1),体检结果不明显肠蠕动松动,粘液发生每日三至八次粪便为血液,白细胞,细菌病原体,艰难梭菌毒素,酵母和卵子及寄生虫阴性。患者接受100mg bid(952mg / kg bid)的硝唑尼特悬浮液治疗3天症状通过治疗解决仅有轻度腹胀且治疗耐受良好病例2一名12个月大,95公斤男性,有湿疹和胃食管反流病史,有3至4周的腹泻和呕吐史。母亲报告说婴儿有每天三至五个大,稀便 患者的低过敏性配方不含乳糖,他服用的唯一药物是质子泵抑制剂。儿童无发热,体检时无异常。全血细胞计数和组织转谷氨酰胺酶值均在正常范围内。培养和检查对卵子和寄生虫以及真菌或其他病原体均为阴性;大便血液和白细胞均为阴性婴儿用100mg bid(105mg / kg bid)的硝唑尼特悬浮液治疗3天。在接下来的4天内,症状消失,大便稠度改善,排便次数减少。耐受性良好且无不良反应患者保持良好表1儿童腹泻的危险因素案例3一名8岁,307公斤的男性患有2周的间歇性腹泻,腹部不适,恶臭,厌食和体重减轻的病史在腹泻发作之前,患者接受了阿莫西林/克拉维酸用于培养证实的A组链球菌性咽炎虽然该家族有一个化脓系统,但他们的水是由该市供应的。患者的病史除了外科手术外并不显着为了纠正8日龄大血管的转位,Guaiac测试显示粪便中有微量血液;通过免疫测定未检测到艰难梭菌毒素粪便对细菌病原体,卵子和寄生虫以及真菌均为阴性。患者给予硝唑尼特悬液200 mg bid(65mg / kg bid)3天。治疗耐受性良好,无不良反应症状在2天内有所改善,此后他保持良好状态讨论在病例1中,患者在初级保健医生未能通过标准诊断测试找不到病原体后进行评估。尽管患者使用早期抗生素治疗提示可能机会性感染,粪便对艰难梭菌毒素呈阴性,酵母涂抹该患者改变,饮食结果表明乳糖不耐症是美国腹泻的常见原因4,对该患者不负责,腹泻选择继续进行潜在的诊断性研究,可能延迟治疗或启动为期3天的硝酸假定疗程zoxanide,这将是更具成本效益,知道如果患者没有反应,我们可以快速进行额外的诊断测试开始使用硝唑尼特治疗腹泻症状,并避免了额外的实验室测试的需要因此,这种治疗干预挽救了患者案例2证明了按照制造商的建议给予符合美国传染病学会标准的儿童的硝唑尼特的有效性和安全性,以及他的家人对其他原因导致的长期腹泻的全面检查。持续性腹泻患者常见的非传染性原因的概率,通过仔细的病史,体格检查和有限的实验室研究减少了症状但是,症状的持续时间和治疗后的迅速解决表明腹泻有感染性病因或者硝唑尼特是有效的此时无法确定原因的持续性腹泻如病例1所述,病例3中病人的病史确实表明感染了艰难梭菌的可能性患者在上个月接受了广谱抗生素治疗,但是粪便对艰难梭菌毒素A和B的免疫测定结果为阴性尽管毒素的免疫测定不如细胞培养系统中的细胞毒性敏感,但患者不相信患有抗生素相关的腹泻或结肠炎此外,制造商提供的信息表明艰难梭菌对硝唑尼特敏感3如前所述,经验性硝唑尼特治疗有效进一步检测仍未能证实患者的病因,胃肠道表现同时增加成本和时间正如这些病例所证明的,评估和临床上有效管理特征为持续14天或更长时间的腹泻虽然鉴别诊断范围广泛,但临床病史在指导医生对每位腹泻患者进行适当评估方面具有不可估量的价值。 治疗持续性腹泻患者时,排除常见的非炎症性疾病非常重要.56持续2至3天腹泻的患者很少需要进行检查,除非他们出现发烧,血性腹泻或严重的腹痛但是,有很大的病 - 确定数量的患者,其腹泻持续发展,伴有相关的发现,如腹痛和体重减轻如所有三个病例所示,完整的病史,包括饮食和用药史,以及患者腹泻的详细描述,描述消除粪便的颜色,一致性和频率,对评估持续性腹泻患者非常重要持续性腹泻患者可能感染贾第虫和隐孢子虫等寄生虫,或者较少见的寄生虫如溶组织内阿米巴,环孢子虫和等孢子虫belli艰难梭菌是一种潜在的,常见的致病性腹泻病原体住院患者和最近服用广谱抗生素的患者超过3天,例如病例3中的患者(7)识别致病微生物持续性腹泻的原因通常与急性或慢性腹泻的原因不同持久性腹泻的可能性腹泻是由非痢疾生物引起的,在排除以下诊断后显着增加:感染后或原发性乳糖不耐症,慢性非特异性腹泻,以及其他慢性腹泻状态(即腹腔综合征,炎症性肠病)的前驱表现寄生虫与持续性腹泻相关,贾第鞭毛虫是美国公共卫生实验室中最常被诊断出来的病例8由小球藻感染引起的疾病与游泳池,喷泉,公共供水和医院等机构的水有关9人芽囊原虫是通常在粪便中发现的原生动物寄生虫目前关于这种生物体的致病性一直存在争议.10一些研究表明,它是持续性腹泻的病原体,而其他研究则无法证明症状与粪便中有机体的存在有关.11-诊断性检测持续腹泻,试图识别负责任的生物体,指导治疗,并帮助控制医疗成本可能是有问题的。常见的测试包括对卵子和寄生虫的粪便检查;贾第虫和隐孢子虫的免疫荧光和酶免疫分析;隐孢子虫,环孢子虫和雪孢子虫的耐酸染色剂;隐孢子虫聚合酶链反应;鸟分枝杆菌复合物的抗酸染色或培养;用于诊断艰难梭菌介导的疾病的最常见的实验室测试是检测毒素A和B的酶免疫测定。该测试在2至6小时内提供结果,特异性为93%至100%,灵敏度为63%至99%'4大多数组合酶免疫测定具有85%至95%的灵敏度15虽然长时间讨论诊断测试不属于本文的范围,但许多诊断实验室无法识别相关的生物体持续性腹泻根据研究,在用于显微镜下卵子和寄生虫检查的单个样本中,贾第鞭毛虫的检出率为67%,在3个单独的日子中提交三个样本时检出率为85%16,17因此,即使在最好的情况下,大约每6名患者中就有一名检测不到病原体。重要的是,大多数这些检查的表现依赖于所有实验室都没有的技能,结果的准确性取决于其他因素,如正确收集和分娩如果粪便没有放入防腐剂或立即检查,灵敏度可能会下降此外,周转时间和测试结果的报告可能会推迟治疗经验治疗作为诊断工具虽然在医生中接受经验性治疗并不普遍,在等待诊断检测结果的同时延迟患病(并且无法工作或上学)的患者的治疗会适得其反;这往往导致诊断评估具有较差的阳性预测值 将感染贾第虫或隐孢子虫的患者的腹泻自限性分离的儿科患者也可以支持经验治疗的作用尽管美国传染病学会指南建议对患有旅行者腹泻和发热性腹泻的患者进行经验性治疗,但经验治疗的作用在其他类型的腹泻患者中仍然不清楚7但是,正如本文所述的所有三种病例,特别是病例1所证明的那样,使用经验性治疗可以使医生根据临床印象 - 综合病史和临床检查 - 开始治疗。患者,从而避免了可能增加护理成本的侵入性检测的需要常见的抗原虫药用于持续性腹泻的最常见的抗原虫药是甲硝唑和硝唑尼特,两者都有效治疗2~11岁儿童的贾第虫病这两种治疗方法都很好虽然这两种药物之间的治疗等效性很重要,但其他显着特征可能使硝唑尼特成为更好的选择。例如,使用硝唑尼特等药物可能是有利的,这种药物被批准用于儿童和成人,并涵盖隐孢子虫和贾第虫。没有支持使用甲硝唑治疗隐孢子虫的数据另外,甲硝唑与潜在的遗传毒性风险相关7,19,20需要考虑的其他因素是硝唑尼特可以每天服用两次,而甲硝唑每天需要服用三次,硝唑尼特可用于草莓口服悬浮液,可能影响儿科患者的依从性。另外,由于硝唑尼特的治疗时间短于甲硝唑(3对5天),使用前推荐的硝唑尼特剂量可能有成本效益表2(21)表2给予硝唑尼特的剂量和给药2 1硝唑尼特作用机制硝唑尼特的抗原虫活性似乎是由于干扰丙酮酸 - 铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)酶依赖性电子转移反应,这对厌氧能量代谢至关重要(图1)22研究表明,PFOR酶从G lamblia直接减少硝唑尼特通过在没有铁氧还蛋白的情况下的电子转移来自C parvum的DNA衍生的PFOR蛋白序列似乎与G lamblia相似,因为硝唑尼特对两种病原体的活性都是23'24因为它选择性,硝唑尼特似乎没有致突变性22药代动力学口服给药后,硝唑尼特迅速水解成活性代谢产物,替唑尼特(去乙酰基 - 硝唑尼特)替唑尼特经过结合,主要通过葡萄糖醛酸化替唑尼特对细胞色素P450酶没有显着的抑制作用母体药物硝唑尼特血浆中没有检测到口服给药活性代谢物替唑尼特和替唑尼特葡萄糖醛酸苷的最大血浆浓度在给药后2至4小时内观察。在血浆中,> 99%的替唑尼特与蛋白质结合。替唑尼特和替唑尼特葡萄糖醛酸的药代动力学参数如表3所示(21)图1丙酮酸 - 铁氧还蛋白氧化还原酶(PFOR)依赖的代谢途径改编自Dunne等,22 CoASH,还原型辅酶A; Fd(ox),铁氧还蛋白氧化;氢,氢化酶; Fd(红色),铁氧还蛋白减少;辅酶A,辅酶A; RNO ^ sub 2 ^,前药甲硝唑Tizoxanide在尿液,胆汁和粪便中排出,并且tizoxanide葡萄糖醛酸苷在尿液中排出,胆汁Nitazoxanide口服混悬液与片剂不具有生物等效性。悬浮液的相对生物利用度为70%。平板电脑23“26临床研究Nitazoxanide安全且耐受性良好27'28在31项临床研究中,2983名儿童接触药物3在613名接受硝唑尼特口服混悬液治疗的儿童的对照和非对照研究中,最常报告的不良事件腹痛(48/613例患者; 78%),腹泻(13/613例患者; 21%),呕吐(7/613例患者; 11%)和头痛(7/613例患者; 11%)3所有事件均为轻度和暂时性给予硝唑尼特与血液学参数,临床化学值或尿液分析测试结果的显着影响无关 对于以推荐剂量治疗的儿童的安慰剂对照临床研究,不良事件的发生率在硝唑尼特和安慰剂3之间没有显着差异。表3替唑尼特和替唑尼特葡萄糖醛酸的药代动力学参数21表4硝唑尼特在临床前研究中的活性谱安全性和疗效Nitazoxanide已被证明在治疗患有贾第虫病的儿童29,隐孢子虫病4-28和胚泡囊肿(个人通讯,JF Rossignol,Romark医学研究所)中安全有效,研究表明硝唑尼特的有效率高(> 80%)与安慰剂相比;据报道,C parvum30的比例高达86%,G lamblia29的比例高达85%。制造商的研究表明,当用于对抗可导致持续性腹泻的许多其他寄生虫时,硝唑尼特也是安全有效的(表4)24'3U33事实上,这种药物已经显示出对一些引起腹泻的细菌病原体的活性,包括艰难梭菌31结论在选定的情况下,经过仔细的病史和体格检查,一些患者可能通过经验性治疗比通过广泛的诊断评估更好地服务。当然,在儿科患有持续性腹泻但没有粪便血液或白细胞等严重症状的患者,使用适当的抗原虫药物进行治疗试验将会有效。硝唑尼特对持续性腹泻的生物体的广泛疗效及其良好的安全性为合理使用提供了基础。此人口中的经验治疗此外,在案例研究的支持下在此报道,硝唑尼特对腹泻的明显成功,其中没有发现任何原因,表明该病症的传染病因或该药物的广谱功效因为持续性腹泻仍然是全世界公众关注的巨大问题,硝唑尼特的潜力下胃肠道病原体的管理需要进一步调查,并可能导致该药物的早期临床应用或其作为诊断措施的使用致谢感兴趣的声明:作者于2005年从Romark Pharmaceuticals(佛罗里达州坦帕市)获得了一笔赠款, nitazoxanide的制造商作者也感谢Medesta出版社在编写本手稿时提供的帮助,由Romark Pharmaceuticals资助* Flagyl是Pharmacia Corporation,Chicago,IL的商品名[dagger] Alinia是Remark Laboratories的商标名称,坦帕,佛罗里达参考文献1 Kosek M,Bern C,Guerrant RL腹泻的全球负担d isease,根据1992年至2000年公布的研究估计,Bull World Health Organ 2003; 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