写于 2017-02-09 03:10:13| 千赢国际登录| 财政
物质使用障碍和其他精神疾病的共同发生率很高已经确立。患有共同发生疾病的人群是异质性的,合并症的患病率因诊断组而异。合并症领域的首要问题之一是精神疾病与物质使用障碍之间联系的本质神经科学技术进步的快速发展使人们更好地理解了精神疾病和物质使用障碍中涉及的分子生物学,神经递质系统和神经回路。作者讨论了物质使用障碍与其他精神疾病之间的神经生物学界面,重点关注与物质使用障碍通常共同发生的四种精神疾病的新兴数据:抑郁/情绪障碍,创伤后应激障碍,注意力缺陷多动障碍和精神分裂症更好地理解t物质使用障碍与精神疾病之间的联系可能对预防和治疗产生深远的影响(Am J Psychiatry 2005; 162:1483-1493)物质使用障碍和其他精神疾病的高发生率已经确立(1,2)合并症的影响是深远的,并提出了不太可能有简单答案的重要问题之一最重要的问题是为什么物质使用和其他精神障碍经常共同发生的问题这些疾病之间是否有遗传介质和/或神经生物学联系驱动合并症?不同的精神疾病与各种滥用物质有不同的关系吗?更好地理解物质使用障碍与精神疾病之间的联系可能对预防和治疗产生深远的影响在本文中,我们关注四种精神疾病 - 抑郁/情绪障碍,创伤后应激障碍(PTSD),注意力缺陷多动障碍( ADHD)和精神分裂症 - 因为关于这些疾病和物质使用障碍之间的神经生物学和机械学联系的研究特别活跃随着神经科学技术进步的快速发展,关于分子生物学,神经递质系统和神经回路的信息量参与精神疾病和物质使用障碍的人数急剧增加在本文中,我们将慢性痛苦概念化为这四种精神疾病与物质使用障碍相关联的核心构建,并在此框架内检查新出现的神经生物学发现Preval流行病学和临床观点20世纪90年代的流行病学调查强调了成人社区样本中合并精神病和物质使用障碍的普遍性(1,3,4)在流行病学流域研究中(3),估计有45%的人患有此类疾病。酒精使用障碍和72%的药物使用障碍患者至少有一种共同发生的精神疾病在国家合并症研究中(1),大约78%的依赖酒精的男性和86%的依赖酒精的女性符合标准包括药物依赖在内的另一种精神疾病的终生诊断风险关系似乎是互惠的,精神疾病预测后期使用药物的风险增加,反之亦然一项涉及一部分国家合并症研究对象的研究发现,活动性精神疾病预测会增加首次发生每日吸烟和进展为尼古丁依赖的风险(5)合并症更大在依赖非法药物的个体中,与依赖酒精的个体相比,具有多种依赖性的个体经历了最高的精神病合并症(6)因为急性中毒和戒除药物可以模仿精神疾病的症状,重叠在准确诊断患有物质使用障碍的个体的精神疾病时,症状可能是有问题的。这种困难可能是流行病学研究中报告的一些高合并症率的原因,这些研究通常不是为了解释与物质有关的独立性和独立性。精神症状 尽管有这样的警告,即使是保守估计也表明精神疾病和物质使用障碍之间的合并率很高。病因学关系:理论观点尽管有说服力的数据支持各种精神疾病和物质使用障碍之间的强烈关联,但这种关系的性质是复杂的。并且可能根据所讨论的疾病和使用的物质而有所不同已经提出了几种理论来解释高度共存某些精神疾病可能是物质使用障碍发展的风险因素或可能改变物质使用障碍的过程之一更成功的成瘾理论是药物及其特定的精神作用被用来应对情绪困扰(7)精神疾病被概念化为与脑应激回路神经生物学改变相关的慢性痛苦状态(8-10)另一方面,慢性吸毒是联合的在急性和长期戒断状态下产生继发性精神症状的脑奖励途径中的神经适应症(10)随着成瘾严重程度的增加,压力和奖励回路中的神经适应发生,并且这些变化可能成为通常与物质使用障碍相关的日益增加的情绪困扰的基础。 (11,12)来自基础科学和转化研究的越来越多的证据表明共同的神经生物学途径和成瘾和一些精神疾病涉及的异常在神经生物学框架内,至少有两个假设可以假设解释合并症:1)成瘾和其他精神疾病是类似的先前存在的神经生物学异常的不同症状表达,和2)通过神经适应重复给药,导致生物学变化,与介导某些精神疾病的异常有共同的因素(13)桥接建设之一精神疾病和物质使用障碍之间的关系是压力在物质使用障碍和其他精神疾病的发展和复发中的作用。图1提供了慢性痛苦状态,物质使用障碍和精神病合并症之间关系的启发式模型。尽管模型概念化作为桥接构造的慢性痛苦,各种遗传和环境脆弱因素促成了痛苦状态的发展,如图1所示。对这些因素的进一步研究将有助于更加具体地理解精神病学和物质使用之间关联的机制。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是参与应激反应的关键激素之一,与焦虑,情感和成瘾性疾病的病理生理学有关(8,14)临床前证据表明CRF和去甲肾上腺素能通路参与压力引起的复原药物依赖性实验动物的药物寻求行为(15)已知激活CRF回路的应激刺激可增强实验动物的中脑边缘多巴胺能回收途径(16)同样,人体实验室研究表明,情绪压力和消极情绪状态增加药物依赖者的药物渴求(17,18)重度抑郁症患者抑郁症状严重程度与急性剂量右旋安非他明的主观强化作用之间存在关联的证据(19)表明,奖励系统的失调与危难程度的增加有关在重度抑郁症中,在动物模型中,早期生活压力和慢性压力导致应激反应的长期变化(20)这种变化可以改变多巴胺系统对压力的敏感性,并且可以增加对滥用物质的自我管理的敏感性( 16,21,22)Corticolimbic多巴胺和去甲肾上腺素能通路调节前额皮质功能在认知或情绪需求增加的条件下,包括持续的痛苦状态,涉及高水平认知挑战的任务和工作记忆任务(23,24)谷氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA) - 神经通路在调节前额皮质中也很重要功能(25)重要的是要注意,不同的滥用物质对神经生物系统的影响差异很大 儿茶酚胺和苯丙胺对儿茶酚胺能系统具有刺激作用阿片类镇痛药通过复杂的阿片受体系统发挥作用,尼古丁通过分布于整个中枢和外周神经系统的特定烟碱受体发挥作用GABA能和谷氨酸能系统在急性中毒中尤为重要。从酒精苯二氮卓类药物中撤出显然,急性中毒和戒断的效果因这些药物的不同而不同,对精神疾病的影响也因药物而异。但值得注意的是,似乎有一些常见的神经生物学途径在滥用伏隔核中的多巴胺活性与几乎所有滥用药物的强化机制有关(26)此外,滥用药物在使用/滥用期间激活CRF /下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴,并改变急性期间的CRF / HPA和去甲肾上腺素能系统原始/禁欲也有很好的记录(11,12,26)一些恢复的动物模型(即,压力诱导的恢复,提示引起的恢复)在滥用的物质中运作,也争论一些共同的机制在以下部分中,我们回顾新出现的数据,揭示各种物质使用障碍与此处考虑的四种精神疾病(抑郁/情绪障碍,创伤后应激障碍,多动症和精神分裂症)之间的神经生物学联系。图2总结了以下各节中引用的神经生物学证据并确定了重叠神经递质系统和相关的大脑区域图1患有共病的个体的精神症状和药物使用的慢性窘迫和持续的示意模型(a)抑郁症和物质使用障碍流行病学研究报告了重症抑郁症与尼古丁,酒精和非法的合并症发生率药物滥用范围从32%到54%(1,27,28)个体患者与普通人群相比,重度抑郁症更容易发生物质使用障碍,患有物质使用障碍的个体发生严重抑郁症的风险更大(27-29)严重抑郁症和物质使用障碍之间存在临床相似性抑郁症状在急性和慢性戒断期间通常报告滥用药物烦躁,睡眠困难,焦虑和注意力/注意力不集中的问题与长期戒断状态和严重抑郁症有关。重度抑郁症和物质使用障碍之间的神经生物学相似性可能导致两种症状重叠合并症的发生率很高(13)大量数据表明,外上丘脑CRF和HPA轴异常(8)以及儿茶酚胺,5-羟色胺,GABA和谷氨酸系统的改变与严重抑郁症有关(30,31)与慢性药物滥用相关的神经适应症是与alterati有关在这些神经递质系统中,特别是在急性戒断状态期间(13)急性停药期间CRF / HPA反应与戒断相关的痛苦和抑郁症状呈正相关(32,33)此外,越来越多的证据表明与急性戒断有关的神经生物学改变持续不同的时间段,并导致药物渴望和物质使用障碍的复发(12)在最近的一项研究(34)中,发现有和无抑郁症状的物质使用障碍的个体与健康受试者相比,对CRF刺激的ACTH和皮质醇反应显着降低这些发现与戒烟吸烟者,酒精受试者和多物质依赖受试者的研究一致,其中证实了对标准心理应激源的钝性皮质醇反应(12)钝性皮质醇抑制海洛因依赖的催乳素和催乳素对d-芬氟拉明的反应有报道有抑郁症和没有抑郁症的人(35)外周应激激素反应迟钝可能是HPA轴活动增加的标志物(36,37)。图2 涉及精神病和物质使用障碍的共病的中心系统/途径物质使用障碍中对压力挑战的神经内分泌反应改变的证据与临床观察结果一致,即患有物质使用障碍的个体难以管理压力情况和情绪困扰状态并且经常复发面对压力情境(12,38)在实验室研究中,压力和负面影响状态会增加禁欲物质依赖者的药物渴望和情绪困扰(17,19-41)这些变化伴随着生理唤醒(18),这一发现表明,以焦虑和痛苦程度增加为特征的吸毒状态伴随着生物应激反应增加与痛苦相关的药物渴望与持续吸毒和复发的可能性相关(12,42),这种关联表明抑郁症状与潜能症之间的机制联系tance使用障碍在其他研究中,已经检查了吸烟中的单胺氧化酶(MAO)活性与严重抑郁之间的特定关联MAO(具有A和B亚型),一种参与氧化大脑中血清素,去甲肾上腺素和多巴胺的酶,与消极情绪和抑郁有关联例如,已知MAO抑制剂具有抗抑郁特性值得注意的是,与非吸烟者和前吸烟者相比,吸烟者的脑内MAO-A和MAO-B水平降低(43, 44)这些研究结果为吸烟可能通过抑制MAO-A和MAO-B活性产生抗抑郁作用这一概念提供了一些支持,并提出了一项关于抑郁症患者报告的高吸烟率的药理学解释。神经影像学研究的最新发现表明在物质使用障碍和重度抑郁症的额叶 - 大脑回路中的类似改变减少额叶代谢和活动减退在有物质使用障碍的个体中已经报道了前扣带回(45,46)多巴胺D 2亚受体的显着减少,特别是在纹状体前区,已经注意到可卡因和酒精依赖的个体,健康受试者(45)相对于健康受试者,在患有严重抑郁症的受试者中也发现了正面边缘代谢减少(47)这些发现与尸检研究一致,显示诊断为严重抑郁症的个体细胞密度和灰质体积减少(48)此外,杏仁核活动过度和前扣带回的活动性与严重抑郁症有关(47),对物质使用障碍的个体的研究表明,与提示诱导的药物渴望相关的杏仁核活化(49,50)在遇险条件下,依赖可卡因的受试者在前额区域(如内侧前额叶皮质和前cingul)的活动减少类似于在患有严重抑郁症的受试者中观察到负面情绪的情况(51,52)同样,最近的一项研究(53)报告前扣带和脑岛的葡萄糖代谢水平较低,但在眼眶前区,杏仁核,与健康受试者相比,患有严重情绪和焦虑症状的甲基苯丙胺滥用者的中,后扣带和腹侧纹状体结论,神经内分泌和神经影像学研究表明,与严重抑郁症和物质使用障碍中的压力和奖励途径相关的额叶 - 边缘系统的调节异常这种常见的失调可能导致这些疾病合并症的高发病率关于负面影响和与压力相关的药物寻求/渴望的证据提供了对药物经验丰富的个体的情绪困扰状态和药物使用的额外见解更好地理解这些联系将有助于为主要抑郁症开发新的治疗方法创伤后应激障碍,物质使用障碍以及这些疾病的合并症创伤后应激障碍和物质使用障碍许多研究报道了物质使用障碍和创伤后应激障碍的合并症的高流行率初步报告主要针对创伤后应激障碍退伍军人,其中64% - 84%符合终身酒精使用障碍的标准,40%-44%符合终身吸毒障碍的标准,包括尼古丁依赖(54,55) 在患有创伤后应激障碍的平民人群中,物质使用障碍终生患病率的估计值为22%至43%(56,57),远远高于一般人群中物质使用障碍的估计值,如同其他合并症,创伤后应激障碍和物质使用疾病有许多连接途径物质中毒可能会增加暴露于创伤的可能性,因此发生创伤后应激障碍的可能性此外,慢性物质的使用和戒断可能会增加焦虑/唤醒状态,使得患有物质使用障碍的个体更有可能发展创伤暴露后创伤后应激障碍另一方面,创伤后应激障碍可能增加发生物质使用障碍的风险,因为个人可能滥用物质以试图缓解创伤后应激障碍的症状使用物质也可能通过预防加剧症状和/或延长创伤后应激障碍的进程对创伤记忆的习惯这些途径并不是相互排斥的,新的证据正在引起关注g潜在因果途径的神经生物学基础在最近的一项研究中(58),经历任何创伤和发展创伤后应激障碍的个体患药物依赖性发展的风险增加,特别是尼古丁依赖,但不依赖于酒精依赖性。这一发现表明物质之间的特异性滥用和精神病理学HPA轴,下丘脑外CRF和去甲肾上腺素能系统都与压力反应,创伤后应激障碍和物质使用障碍的病理生理学密切相关。证据正在积累,以支持CRF在调节压力增加中的作用。药物的自我管理研究表明,大鼠中慢性可卡因(59)或酒精(60)的戒断与下丘脑,杏仁核和基底前脑中CRF的增加有关。人类在人体中发现CSF CRF升高。酒精戒断(61)两项研究检测了CRF的CSF浓度与健康受试者相比,创伤后应激障碍患者的评分更高(62,63)这一发现特别令人感兴趣,因为脑CRF水平升高,尤其是杏仁核,增强了恐惧相关的行为反应(64)因此,CRF水平升高可能介导过度兴奋症的症状和创伤后应激障碍中物质使用障碍的风险增加CRF增加可能会增强某些药物的补强性能,恶化戒断症状的严重程度,并加剧创伤后应激障碍的症状已发现有证据表明去甲肾上腺素能系统异常创伤后应激障碍和物质使用障碍患有创伤后应激障碍的个体的去甲肾上腺素和肾上腺素的尿排泄升高,去甲肾上腺素的血浆水平升高(65)酒精和阿片类药物戒断中去甲肾上腺素能活性的标志物增加(66-68)脑CRF和去甲肾上腺素能系统调节彼此以多种方式相互作用增加蓝斑的CRF(69),和脑室内给予CRF可增加下丘脑,海马和前额叶皮质的去甲肾上腺素周转率(70)在杏仁核中,去甲肾上腺素刺激CRF的释放(71)Koob及其同事(72,73)假设CRF与去甲肾上腺素能系统之间的相互作用可以作为“前馈”系统,具有反复应激暴露的应激反应的逐步增强。具体而言,物质使用或撤回或其他压力可刺激蓝斑中的CRF释放,导致皮质中去甲肾上腺素的释放,反过来,刺激下丘脑和杏仁核中CRF的释放这种相互作用可能有助于解释用滥用物质自我治疗创伤后应激障碍症状的尝试,物质戒断期间创伤后应激障碍症状的恶化,以及在创伤性个体中使用物质使用障碍的创伤后应激障碍的发展神经成像研究已经阐明关于创伤后应激障碍,其他焦虑症和物质使用障碍之间的联系,在创伤后应激障碍,恐慌症和社交恐怖症的症状激发期间发生杏仁核活化(74)如前所述,在可卡因依赖的个体中也观察到增加的杏仁血流量。可卡因相关线索(50,75) ADHD频谱和物质使用障碍大量证据表明ADHD,行为障碍和对立违抗障碍在儿童和青少年中同时发生率很高这一类障碍,概念化为外化障碍,与共有的遗传和环境风险因素有关(76 -78)外化障碍通常与青少年的物质使用障碍共存,患病率估计在30%-50%之间(79)患有合并物质使用障碍的青少年和ADHD,行为障碍和/或对立违抗障碍的年龄较早在发病和更严重的物质使用障碍的过程中(80-82)研究已经确定了遗传,神经生物学和心理社会风险因素,这些因素有助于共病ADHD和物质使用障碍的核心病理生理学。外化障碍的特点是行为去抑制和人格特质,如侵略,高水平的冲动ty和自我控制能力差(77,78,83)大量证据表明外化障碍与高阶“执行”(正面)认知功能的问题有关事实上,ADHD通常被定性为额叶和前额叶皮质功能障碍(23,71)患有ADHD,行为障碍,对立违抗障碍和早发性物质使用障碍的儿童在涉及前额叶皮层的能力的神经心理学测试中表现不佳,包括计划,注意力,认知灵活性,工作记忆,自我监测,行为和运动控制(71)在一项检查P3振幅的大型双胞胎研究中 - 具有强遗传基础的稳健电生理标记物 - 较低的P3振幅与ADHD的存在,行为障碍,对立违抗障碍和青少年男孩的物质使用障碍(78)年龄在17岁时较低的P3幅度预测了20岁时物质使用障碍的发展虽然遗传因素导致共病ADHD,行为障碍和对立违抗障碍的发展,一个共同的环境因素,被确定为亲子冲突(即父母与子女之间的负面社会互动),占了更大比例的差异(84)负面的亲子互动,高水平的负面影响和情绪困扰也被认为会增加青少年使用药物的风险(85)这些数据表明,应对高水平的家庭冲突可能会起到一定的作用。在ADHD和物质使用障碍的发展中的重要作用临床前研究表明,多巴胺和去甲肾上腺素调节前额皮质功能(23,86),并且该压力损害前额皮质功能(86,87)来自脑成像研究的证据表明前额叶皮质和前扣带皮层在认知冲突监测中发挥重要作用(88,89)和自我调节处理(90,91)反应抑制和自我调节的困难是外化障碍的核心症状(78,83)与健康受试者相比,患有共病ADHD,行为障碍和对立违抗障碍的男孩表现出更大的行为攻击性,心率反应性和实验室诱发的激发范式中更高的愤怒水平(92)此外,在有外化症状的男孩中,较低的皮质醇水平和低水平的自我控制和危害避免的人格特质与发展有关物质使用障碍(93,94)因此,与临床前证据表明压力损害前额皮质功能一致,人类研究表明患有ADHD和早发性物质使用障碍的人具有较差的压力相关应对和较差的自我调节前额叶皮质和前扣带皮层在调节与未来奖励灵长类研究有关的行为方面也很重要已经表明前额皮质和前扣带皮层参与评估奖励预期(95)和基于未来奖励的运动反应(96)这些数据与前额皮质在药物自我管理和强化中的关键作用一致和药物使用的恢复(97,98)患有ADHD和行为障碍的儿童在奖励相关的认知任务中表现出抑制的生理和行为反应(99,100) 这些发现与ADHD中前额皮质和纹状体活动减少以及后部和感觉皮质活动增加一致(101,102),通过慢性哌醋甲酯治疗正常化(103)。初步结果表明通过以下方式降低儿茶酚胺对前额皮质的输入抑制去甲肾上腺素的α^ 2 ^ - 肾上腺素能激动剂如胍法辛增强前额叶皮质功能并减少ADHD症状(104)值得注意的是,其他α^ 2 ^ - 肾上腺素能激动剂,如可乐定和lofexidine,在实验室模型中减轻应激诱导的寻药行为的恢复(105,106)在压力和奖励功能障碍导致ADHD和物质使用障碍的前额皮质缺陷的程度上,α^ 2 ^ - 肾上腺素能激动剂可能有益于解决这种合并症精神分裂症和物质使用障碍最近的研究表明,高达50%的个体化精神分裂症患者有酒精或非法药物依赖,70%以上依赖尼古丁(2,107,108)除了预期的不良医疗后果外,精神分裂症患者的物质使用与社会功能不良,症状恶化有关,频繁住院,药物不合规和治疗反应差(109,110)精神分裂症和物质使用通过多种潜在联系,包括遗传易感性,药物副作用,阴性症状和心理社会因素,通常被用来解释高合并症特别是,为减少典型抗精神病药物的副作用引起的不适,尝试消极症状(例如社交退缩和冷漠)和药物使用的自我药物治疗被认为是对个体物质使用障碍的高流行率的解释精神分裂症虽然这些因素可能起一定作用,但是神经生物学的研究表明,精神分裂症的神经病理学会影响介导药物奖励的神经回路,导致成瘾的易感性增加。具体而言,钱伯斯及其同事(111)假设精神分裂症中海马 - 皮质功能的异常损害了对细胞核的抑制性海马体投射。伏隔核,导致对多巴胺介导的多巴胺释放功能性高反应性的抑制性控制减少在该模型中,由于额叶和海马功能障碍导致的伏隔核中多巴胺和谷氨酸的失调神经整合可能导致在没有先前药物暴露的受试者中神经和因此,精神分裂症患者对物质使用障碍的偏爱可能是一种主要的疾病症状最近的研究集中在精神分裂症物质使用障碍之间的神经生物学界面支持这种假设sis在一项研究(112)中,仅将精神分裂症,精神分裂症和酒精依赖以及酒精依赖的受试者组中的磁共振图像与来自匹配对照组的那些进行了比较。在所有三个患者组中发现了灰质缺陷,但是最大合并症组最突出的缺陷是前额叶和前上颞区,表明合并症加重了精神分裂症和酒精依赖中独立存在的突出的前额皮质缺损。合并症患者的终生饮酒量约为5倍。在酒精依赖的受试者中,但合并症的受试者表现出酒精的完全不利影响,这表明互动效应一个特别感兴趣的领域是尼古丁依赖和精神分裂症据估计,70%-90%的慢性病患者精神分裂症依赖于尼古丁(1 13)尼古丁与精神分裂症中涉及的许多相同的中枢途径相互作用,包括中脑边缘区域中的多巴胺能和谷氨酸能通路。与尼古丁给药相关的几种与精神分裂症相关的异常改善,包括抑制P-50诱发反应的门控。反复听觉刺激(114)和平滑追踪眼球运动功能障碍的缺陷(115) Regier DA,Farmer ME,Rae DS,Locke BZ,Keith SJ,Judd LJ,Goodwin FK:精神障碍与酒精和其他药物滥用的共病症JAMA 1990; 264:2511-2518 3 Regier DA,Narrow WE,Rae DS,Manderscheid RW,Locke BZ,Goodwin FK:事实上的美国精神和成瘾疾病服务系统:流行病学流域面积1年的疾病和服务流行率Arch Gen精神病学1993; 50:85-94 4格兰特BF:美国药物使用和DSM-IV药物依赖的患病率和相关性:国家纵向酒精流行病学调查J Subst Substuse 1996; 8:195-210 5 Breslau N,Novak SP,Kessler RC:精神疾病和吸烟阶段Biol Psychiatry 2004; 55:69-76 6 Kandel DB,Huang FY,Davies M:物质使用依赖模式和精神综合症之间的合并症药物酒精依赖2001; 64:233-241 7 Khantzian EJ:成瘾性疾病的自我药疗假说:关注海洛因和可卡因的依赖性Am J Psychiatry 1985; 142:1259-1264 8 Nemeroff CB:抑郁症的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)假说:新发现和新方向Mol Psychiatry 1996; 1:336-342 9 Sapolsky RM,Alberts SC,Altmann J:与野生狒狒之间的社会从属或社会孤立相关的高度皮质醇中毒Arch Gen Psychiatry 1997; 54:1137-1143 10 McEwen B:Allostatsis and allostatic load:神经精神药理学的意义神经精神药理学2000; 22:108-124 11 Koob GF,Le Moal M:药物滥用:享乐稳态失调科学1997; 278:52-58 12 Sinha R:压力如何增加药物滥用和复发的风险? 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